http://www.czytelniamedyczna.pl/6048...ia-niepoz.html
Borgis - Postępy Nauk Medycznych 8/2017, s. 434-439
*Jacek Borawski, Barbara Łabij-Reduta, Justyna Żółtko, Marcin Kazberuk, Beata Naumnik
Antybiotyki fluorochinolonowe – tradycyjne, niepostrzegane i nowe działania niepożądane
Fluoroquinolone antibiotics – traditional, overlooked and emerging adverse drug reactions
I Klinika Nefrologii i Transplantologii z Ośrodkiem Dializ, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Beata Naumnik
fragment:
TRADYCYJNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Tendinopatia, zapalenie i zerwanie ścięgien piętowych (Achillesa) zostały zidentyfikowane około 10 lat temu jako pierwsze objawy „kolagenotoksyczności” FQNL (kolagen stanowi 70% suchej masy ścięgna, 90% to kolagen typu I, a 10% – typu III) (2). Powikłania te dotyczą wszystkich antybiotyków z grupy FQNL. Objawami klinicznymi są: ból ścięgna (samoistny, przy chodzeniu i uciskowy) i obrzęk w jego przebiegu oraz, w przypadku zerwania – m.in. zniknięcie zarysu ścięgna, nagłe osłabienie zgięcia podeszwowego stopy lub jego zniesienie i niemożność stania na palcach. Tendinopatia może ujawnić się już w trakcie leczenia FQNL (nawet 2 godz. po pierwszej dawce) lub do 6 miesięcy po jego zakończeniu; mediana czasu przyjmowania FQNL przed zerwaniem ścięgna Achillesa to 8 dni, a większość powikłań występuje w ciągu pierwszego miesiąca od ekspozycji na lek (8). Powikłanie to nie jest szczególnie częste – analiza reprezentatywnej bazy danych 6 milionów osób leczonych FQNL w USA ujawniła około 30 000 przypadków tendinopatii (0,5%) i 8000 przypadków zerwania ścięgna Achillesa (0,15%) (9). W badaniu prospektywnym 1,7 miliona osób w Kanadzie (przynajmniej 1 raz leczonych FQNL, okres obserwacji do 15 lat) zerwanie ścięgna nastąpiło u 2,1% pacjentów (10). Niemniej jednak ryzyko zapalenia ścięgna Achillesa u osób, które kiedykolwiek przyjmowały FQNL, ulegało w istocie ponad czterokrotnemu zwiększeniu, zaś ryzyko okaleczającego zerwania – dwukrotnemu (9). Czynniki predysponujące to: wiek > 60 lat, płeć żeńska, szczupła budowa ciała (ang. nonobese), niewydolność nerek, przyjmowanie glikokortykosteroidów i stan po transplantacji narządów (8, 9).
Powikłania „żołądkowo-jelitowe” są najczęstszymi działaniami niepożądanymi FQNL (do 17% leczonych). Leki te mogą powodować: utratę apetytu, nudności, wymioty i dolegliwości dyspeptyczne. Znaczne obawy budzi możliwość zakażenia toksyczną Clostridium difficile, objawiającego się początkowo nasiloną, wodnistą biegunką bez domieszki krwi i mogącego doprowadzić nawet do ostrego rozdęcia okrężnicy (łac. megacolon toxicum). Infekcja ta staje się coraz częstszym powikłaniem (szczególnie u pacjentów hospitalizowanych), sprawiającym ogromne trudności lecznicze, epidemiologiczne i ekonomiczne. Ryzyko klostrydiozy ulega zwiększeniu o 500% podczas leczenia FQNL (zarówno doustnie, jak i parenteralnie), jest porównywalne lub nieznacznie niższe od ryzyka stosowania penicylin, cefalosporyn i karbapenemów i znacznie niższe do sugestywnych 1600% w przypadku klindamycyny (11, 12). W 2007 roku w Wielkiej Brytanii zalecono ścisłe ograniczenie stosowania FQNL. Po 10 latach stwierdzono, że używanie tych antybiotyków spadło o 50%, a występowanie biegunki Clostridium difficile obniżyło się o 80% (13).
Fluorochinolony są najbardziej „neurotoksyczne” ze wszystkich grup antybiotyków. Powikłania dotyczące ośrodkowego układu nerwowego są częste (około 10%), niemniej jednak niedostatecznie postrzegane (2, 3). Obejmują one bowiem zarówno łagodne bóle i zawroty głowy, zaburzenia snu i subtelne zmiany nastroju, jak i znaczną sedację, splątanie, delirium, ostrą psychozę (np. manię), halucynacje i całe spektrum napadów drgawkowych – łącznie z dużymi napadami padaczkowymi. Podstawowym mechanizmem neurotoksyczności FQNL jest kompetycyjne „wypieranie” kwasu gamma-aminomasłowego (ang. gamma-butyric acid – GABA) z jego receptorów neuronalnych, a za czynniki ryzyka uznaje się: starszy wiek, zaawansowaną miażdżycę, nadczynność tarczycy i jednoczesne stosowanie teofiliny lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (2, 3, 14).
Wysypki skórne, świąd i reakcje alergiczne występują rzadko – u około 2% leczonych FQNL. Sporadycznymi działaniami ubocznymi są: gorączka polekowa, fotodermatozy, leukocytoklastyczne zapalenie małych naczyń skóry, pokrzywka, anafilaktyczny obrzęk naczynioruchowy i ostre śródmiąższowe zapalenie nerek (2, 3). Równie rzadko występują też leukopenia i małopłytkowość.
Hepatotoksyczność FQNL może przejawiać się bezobjawowym i zwykle klinicznie niedostrzeganym wzrostem aktywności transaminaz (1-3% leczonych) i nieznaczną żółtaczką, aczkolwiek również pod postacią ostrej niewydolności wątroby (3, 15). Dane populacyjne (1,5 miliona osób w Kanadzie) wskazują jednak, że stosowanie doustnej moksy- lub lewofloksacyny związane jest z dwukrotnym wzrostem ryzyka hospitalizacji z powodu ostrego uszkodzenia wątroby w ciągu 30 dni od podania leku (16). Co ciekawe, zależności tej nie obserwowano w przypadku „biochemicznie starszej” FQNL II generacji – cyprofloksacyny.
Dysglikemia (zarówno hiper-, jak i hipoglikemia) jako efekt niepożądany FQNL została zidentyfikowana ponad 10 lat temu i była przyczyną wycofania gatyfloksacyny po spowodowaniu ponad 20 zgonów (3, 17). W praktyce efekt ten jest jednak zwykle niepostrzegany, szczególnie że już sama infekcja i uogólniony stan zapalny zaburzają homeostazę glukozy lub wyrównanie cukrzycy i mogą wydawać się jedyną przyczyną dysglikemii. Powikłanie to występuje ponad czterokrotnie częściej w porównaniu do „neutralnej” azytromycyny, szczególnie u osób z cukrzycą. Większość badań populacyjnych wskazuje na lewo- i moksyfloksacynę jako leki szczególnie predysponujące do dysglikemii, a niektóre – na relatywne bezpieczeństwo stosowania cyprofloksacyny (18, 19). Możliwość dysglikemii zasługuje na znaczną uwagę, szczególnie w przypadku osób z cukrzycą leczonych FQNL ambulatoryjnie i niedokonujących samokontroli glikemii.
Zaburzenia rytmu serca i nagły zgon sercowy są konsekwencją wydłużenia odstępu QT przez FQNL (20-23). Predysponuje to do groźnej dla życia arytmii, określanej jako częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes lub jako „balet serca”. Krzywa elektrokardiograficzna przypomina bowiem spiralę tańczącą wokół linii izoelektrycznej. W badaniu kanadyjskim (600 000 osób) częstość występowania arytmii komorowej w trakcie leczenia gatyfloksacyną wzrastała blisko 7,5-krotnie, moksyfloksacyną – ponad trzykrotnie, zaś cyprofloksacyną – ponad dwukrotnie (20). Co ciekawe, w innym badaniu populacyjnym nie stwierdzono istotnego wzrostu ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego podczas leczenia cyprofloksacyną (21). W reprezentatywnym badaniu tajwańskim (10 mln osób przez 10 lat) zwiększoną częstość arytmii komorowej i zgonu w ciągu pierwszych 7 dni leczenia FQNL stwierdzono jedynie w przypadku moksyfloksacyny oraz, w mniejszym stopniu – lewofloksacyny (22). Relatywnie niewielkie działanie arytmogenne cyprofloksacyny potwierdzono następnie w populacyjnym (1 mln osób) badaniu skandynawskim (23). Czynnikami ryzyka arytmii podczas przyjmowania FQNL są: starszy wiek, płeć żeńska, hipokaliemia i hipomagnezemia, niewydolność wątroby, wyniszczenie, infekcja HIV i niedoczynność tarczycy. Z praktycznego punktu widzenia przypomnieć warto niektóre z długiej listy leków wydłużających odstęp QT. Należą do nich m.in. często stosowane: amiodaron, propafenon i sotalol, hydroksyzyna, ketokonazol, flukonazol, loperamid, metoklopramid, cisapryd, buprenorfina, leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI, leki rozszerzające oskrzela z grupy beta2-agonistów oraz antybiotyki makrolidowe (szczególnie azytromycyna). Podawanie FQNL osobom przyjmującym te popularne leki obarczone jest szczególnym i poważnym ryzykiem i powinno być – z oczywistych względów – unikane. Ponadto związek między nagłą śmiercią sercową, np. pacjenta w starszym wieku, po zawale serca i z chorobą obturacyjną płuc, a podaniem antybiotyku FQNL z powodu zapalenia płuc może umknąć uwadze lekarza ex post.